头条交界型大疱性表皮松解症

本文作者为首都医科医院皮肤科徐哲、张立新和马琳，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十二期。

交界型大疱性表皮松解症（JEB）是一种由遗传因素引起的皮肤病，主要症状为皮肤基底膜区透明板内水疱形成。临床上，JEB分为Herlitz型和非-Herlitz型两大亚型，其中Herlitz型由于婴儿期死亡率高，亦称致死性JEB，其临床特点为全身泛发水疱、糜烂和萎缩性瘢痕，口鼻周围可形成高度增生的肉芽组织；非-Herlitz型的临床特征为，出生时皮肤泛发性水疱，累及黏膜，皮损愈合后皮肤萎缩，甲变厚、营养不良或缺失。透射电子显微镜检查有助于诊断。IAMB3、COL17A1、LAMC2和LAMA3基因突变与本病有关。本病目前无法治愈，只能采取加强皮肤护理、避免创面感染等对症治疗。新治疗手段包括产前诊断、基因治疗、骨髓移植和人类诱导多能干细胞疗法。骨髓移植有望为JEB患者带来福音。随着对EB各种致病机制和治疗方法研究的不断深入，可以找到适用于临床的新治疗方案。

1.病例介绍

先证者女，3月龄。主因“出生后1d开始全身水疱样皮疹至今3个月”就诊。患儿出生时双手指远端皮肤红肿，出现小水疱。不久躯干及四肢反复出现水疱和大疱，疱破后形成鲜红色糜烂面。同时见口腔黏膜脱落糜烂，纳奶困难。数日后部分手足甲板因反复出现水疱而脱落，头部局限性脱发。患儿父母非近亲婚配，母亲妊娠期体健，本例患儿足月顺产，出生体重3.4kg。家族中其他人未见相似病史。

体格检查：体温37.2℃，周身浅表淋巴结未及明显肿大，心肺腹部检查未见明显异常。皮肤科情况：患儿躯干及四肢泛发水疱、大疱，以背部和四肢伸侧为著，皮肤剥脱处呈大面积鲜红色糜烂面(见图1)。疱破溃后可形成炎症后色素脱失和萎缩性瘢痕。数个手、足指/趾周围可见水疱所致的甲板脱失，上覆黄色渗出性痂皮(见图2)。口唇潮红，口鼻周对称性肉芽组织增生，口腔黏膜脱落糜烂(见图3)。就诊前血常规检查结果示，白细胞轻度升高，血红蛋白略降低：白细胞计数14.5×/L，中性粒细胞比例0.72%，淋巴细胞比例28%，血红蛋白10.7g/L。

2.诊疗经过

根据患儿出生后全身即有广泛的水疱和皮肤剥脱，可融合成大疱、甚至发展为糜烂面，考虑此先证者患有先天性大疱型表皮松解症。根据患儿口周、背部和甲周肉芽组织增生，并伴有严重的黏膜糜烂等临床皮损表现，拟诊为交界型大疱性表皮松解症，并进一步完善相关检查以协助诊断：包括进行常规血液学和影像学检查，行水疱样皮损组织病理学光学显微镜检查和透射电子显微镜检查等。皮损组织病理学检查显示表皮下疱、疱内及真皮炎症细胞浸润不明显。透射电子显微镜检查见基底膜透明板处有裂隙形成；半桥粒与角蛋白的连接减少，半桥粒及其与中间丝的连接明显减少。患儿胸片及血生化、肝肾功能检查均未见明显异常。新发水疱疱液细菌培养结果为阴性，部分陈旧性水疱的疱液培养结果为凝固酶阳性金黄色葡萄球菌。签署知情同意书后，取患儿及其父母外周静脉血，对交界型大疱性表皮松解症相关板层素5个亚单位中LAMA3、LAMB3和LAMC2基因进行检测。LAMB3基因检测结果显示：LAMB3基因发生第12位内含子3端拼接位点IVS12-2A＞G的插入突变(见图4)。对照组50例正常人静脉血未检出此突变。此突变位于LAMB3基因的第12位内含子和第13位外显子的交界处，会引起框架跳跃，mRNA缺失了LAMB3基因的第13号外显子，无法编码形成13号外显子所对应的氨基酸多肽链，最终导致透明板部位的皮肤结构出现缺陷而发病。患儿父母未检测到相同异常。LAMA3和LAMC2基因检测未见异常。至此，基于临床、组织病理学、透射电子显微镜和致病基因检测综合分析后，诊断为交界型大疱性表皮松解症。

在临床上，本病目前无法治愈，只能采取加强皮肤护理等对症治疗的方法，减少大疱的出现，避免创面感染，把患儿的痛苦降至最低。就本例患儿的治疗而言，首先要尽量减少水疱的发生。具体方法是：在对患儿进行护理时，动作要轻柔，穿着宽松衣物，鞋袜要大小合适，不要过于紧绷。其次，当患儿皮肤出现水疱时，应避免挤压和摩擦完整的水疱，使其进一步扩大，并指导家长掌握如何在无菌状态下使用注射器抽出疱液的方法。第三，水疱、大疱破溃后糜烂面的护理，可以用浸有依沙吖啶溶液（雷夫奴尔溶液）的小块纱布覆盖于缺损皮肤表面，用于保护皮肤，避免继发感染。具体方法是：将无菌纱布剪成普通邮票大小的方块，用上述依沙吖啶溶液浸透纱布，以溶液不会滴落的湿度为宜。再轻取纱布，小心覆盖在糜烂创面上，每块纱布间隔约1.5cm的距离。待约1h纱布趋于干燥后，用镊子轻取下干燥纱布，换用新的湿润纱布。第四，对于表面有较多炎性渗出，考虑继发感染的皮损创面，护理方法是：先要祛除创面的坏死组织，然后外涂莫匹罗星软膏进行抗感染治疗。第五，大面积表皮剥脱的皮损护理，如一侧前臂表皮完全剥脱形成糜烂面，首先可以用数片浸有依沙吖啶溶液的纱布或高分子凝胶敷料(其粘附力及舒适度优于纱布)覆盖在创面上，然后在外层裹覆无菌纱布，以保持创面清洁、干燥，每隔数小时定期更换，防止感染，促进创面愈合。第六，患者外观正常的皮肤，其脆性和防御功能也较低，应做好全身皮肤清洁，预防感染。此外，在水疱干涸、糜烂面近于痊愈时，可见疱壁干燥形成的痂皮，需要细致地剪掉。缺损皮肤愈合后会留有瘢痕，可能造成关节活动障碍，嘱家长注意适当活动关节。特别是加强肢端皮损的治疗和护理，尽量保留指甲。另外，每日测量体温1次，还要注意观察皮损处有无发生感染。

经医护人员的操作演示后，本例患儿的父母基本掌握了针对皮肤创面的基础护理常识，能够自行观察和处理日常的皮损。经过1个月后的复诊评估，患儿家属对水疱、糜烂等各期的皮损能够分辨和进行初步的处理，皮损感染情况较就诊前明显减轻。目前正在对患儿进行长期随访，医务人员将不断告知患儿家属患儿的临床发病特点，随时指导护理和治疗工作。

3.讨论

3.1交界型大疱性表皮松解症概述

3.1.1遗传性大疱性表皮松解症概述

遗传性大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosa,EB)是一种遗传性皮肤病，呈常染色体显性或隐性遗传，表现为皮肤脆性增加，皮肤黏膜受轻微外力摩擦后起水疱、大疱样皮疹，可伴表皮剥脱和黏膜损害等。患儿出生后不久即出现皮肤损伤，主要见于易受压部位，水疱逐渐扩大且容易破溃，护理不当易继发细菌感染，皮损反复发作，可致瘢痕形成。超微结构研究证明，基本病理改变是由位于表皮真皮交界处的各种连接蛋白缺陷所致，基因突变在本病的发病中起重要作用。

年，国际上首次召开了有关EB诊断和分类的研讨会，并提出了最初的分类意见[1]，临床上将EB分为三型：单纯型(epidermolysisbullosasimplex，EBS)、交界型(junctionalepidermolysisbullosa，JEB)和营养不良型(dystrophicepidermolysisbullosa，DEB)。单纯型遗传性大疱性表皮松解症裂隙位于表皮基底角质形成细胞，与编码角蛋白5和14以及编码网格蛋白的PLEC1的基因突变有关。交界型大疱性表皮松解症裂隙位于基底膜透明板，与本病有关的基因主要有：LAMB3、COL17A1、LAMC2和LAMA3，这些基因的突变导致皮肤黏膜变脆，板层素5（laminin5）、α6β4整合素和大疱性类天疱疮抗原2（BPAG2）的基因表达异常也可以导致本病。营养不良型遗传性大疱性表皮松解症裂隙位于基底膜致密板下带，是因Ⅶ型胶原缺少所致，最终导致致密板的固定结构锚纤维减少而发病。本病的诊断依靠基因定位、透射电子显微镜和免疫荧光检测抗原或抗体等检查，透射电子显微镜是诊断本病最有效的方法。

年，第三次研讨会在最新的分子遗传学研究基础上对以往的认识进行了完善和修正，加入了一些新明确的病种或亚型，也排除或重新命名了一些以前认识上有偏差的疾病，这一新的分类标准已于年正式发布[2]。根据最新的分类方法，EB分为EBS、JEB、DEB和Kindler综合征四个临床类型，各型又包括不同的亚型。Kindler综合征的皮肤分离可以发生在表皮、交界部位或致密板下层，因此无法将其归类于EBS、JEB或DEB中的任何一类[3,4]。

3.1.2交界型大疱性表皮松解症的分类和临床特征

JEB分为Herlitz型(JEB-H)和其他型(JEB-O)两大亚型（见表），其中JEB-H型由于婴儿期死亡率很高，故亦称致死性JEB(EBletalis)，其临床特点为全身泛发水疱、糜烂和萎缩性瘢痕，当皮损累及头皮时，可形成部分或完全性脱发。口鼻周围形成高度增生的肉芽组织，当累及鼻孔时，可形成鼻孔狭窄甚至闭塞。肉芽组织还可以累及颈后、背部中上部、腋窝和甲周皱褶。此型皮肤脆性增高，常见甲营养不良，可造成甲脱落，甲床被瘢痕组织覆盖。腋窝瘢痕形成可造成挛缩。皮肤外受累广泛而严重，常见的有口腔损害导致小口畸形和舌系带短缩，食道狭窄、小肠受累导致生长发育障碍，其他还可累及眼和泌尿生殖道。由于小肠损害导致的铁吸收不良和慢性广泛皮损导致的体液丢失常造成贫血。少数患者可出现严重的气管和喉部病变。15%的此型患者伴发幽门闭锁，至少有30%的此型患者出现气管、喉部病变[5,6]。本例患儿具备全身泛发水疱、糜烂和萎缩性瘢痕的临床特点，头皮受累部分脱发。口鼻周围和耳廓部位形成高度增生的肉芽组织和口腔黏膜的糜烂是JEB-H型的最典型特点。随着患儿的发育，皮肤外并发症的表现会更明显，如贫血、营养不良、眼和内脏黏膜异常等。

非Herlitz泛发型(JEB-nHgen)，为常染色体隐性遗传病，表现为出生时皮肤泛发性水疱，累及黏膜，皮损愈合后皮肤萎缩，甲可变厚、营养不良或缺失；JEB-nHgen型最显著的临床特征为乳牙和恒牙的牙釉质发育不良和萎缩性脱发，可继发多发性皮肤鳞癌[7]。伴幽门闭锁型JEB（JEB-PA），表现为出生时出现严重的皮肤黏膜脆性增加和胃出口梗阻，即使患儿幽门或十二指肠闭锁经外科治疗后好转，仍可死于严重的皮损[8]。部分轻型患儿渡过新生儿期后，水疱消退不留瘢痕[9,10]。

反向型JEB（JEB-I）：水疱、糜烂和萎缩瘢痕仅发生在皮肤皱褶部位，如腋窝、腹股沟和颈部，除口腔和食道内会出现类似Herlitz型JEB的严重水疱和瘢痕外，无皮肤外病变[11]。

肢端型JEB（JEB-nHloc)，亦称最轻型JEB，水疱病变仅局限于肢端部位，不伴有脱发[12]。

晚发型JEB（JEB-lo），亦称亲神经性JEB。本型特点为到儿童期或青春期后才出现水疱样皮损。一般于5岁后发病,水疱多局限于手足部，伴有甲营养不良、牙釉质发育不良、皮纹缺失、多汗和智力障碍，偶见腭裂[13]。

喉-甲-皮肤综合征(LOC综合征)，临床特征是水疱愈合后留有瘢痕，可致并指(趾)畸形、挛缩、前鼻孔狭窄。

3.1.3交界型大疱性表皮松解症的组织病理学和电子显微镜检查特征

3.2JEB发病的分子机制

3.3.1JEB的产前诊断

3.3.2JEB的基因治疗

3.3.3JEB的骨髓移植治疗

3.3.4诱导多能干细胞疗法

4.小结

（此处内容略，具体请见全文）

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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